肠道菌群与高尿酸血症人群的研究进展
痛风是一种常见的代谢性疾病，患者嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少，会引起血液中尿酸增高，导致尿酸盐结晶沉积在组织，关节以及肾脏等部位，严重者可造成关节破坏，肾功能受损。同时，痛风患者常并发糖尿病，高血压，高血脂，心脑血管等疾病，对人体健康造成严重威胁。近年来，随着人们生活质量的提高，高脂，高嘌呤，高蛋白食物摄入量增高，痛风发病率在全世界范围内持续升高，并且有明显的年轻化趋势。
尿酸是体内嘌呤核酸代谢的最终产物，当尿酸水平超出正常水平会发生高尿酸血症（HUA）。临床上将男性体内尿酸水平＞7或7.5mg/dl，女性体内尿酸含量＞6或6.5mg/dl定义为高尿酸血症。最新统计表明，现中国约有1亿2千万人患有高尿酸血症，约占人口总量的1/10，且男性高发。纠正血液中的尿酸水平，缓解高尿酸血症，是目前急需解决的一个重要临床问题。
肠道菌群参与肠道嘌呤及尿酸的代谢
人体每日生成的尿酸80%来自内源性的细胞代谢分解核酸和其他嘌呤类化合物而来，20%来源于进食富含核酸和嘌呤的食物，经酶消化、分解而来。生成的尿酸约2/3由肾脏排出，1/3被分泌到肠道，正常情况下，内源性的尿酸也可从血液中直接分泌到肠段。肠道排泄尿酸机制包括转运蛋白及肠道益生菌。在人类体内，转运蛋白BCRP的一些多态性变体(也称为ATP结合盒转运蛋白，亚家族G，成员2，ABCG2)可将尿酸分泌到肠道，Uchida等的一项研究显示ABCG2转运蛋白在回肠表达丰富。富含核酸和嘌呤的食物进入肠道后，大肠杆菌可分泌黄嘌呤脱氢酶将其转化形成尿酸。研究显示若阻断尿酸转运进入肠道会导致血清尿酸浓度增加，这也证明了肠道机制对于尿酸水平的调节至关重要。而肠道菌群是肠道嘌呤和尿酸代谢的重要执行者，尤其是乳酸菌(Lactobacillus)和假单胞菌(Pseudomonas)参与合成尿酸降解代谢酶的合成。
痛风患者的肠道菌群特征
肠道微生态系统是人体最复杂且最重要的微生态系统，由细菌、真菌、病毒等构成，其中细菌占肠道微生物总量99%以上，处于绝对主导地位。肠道细菌主要以厌氧和兼性厌氧菌为主，集中在厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌6大门类，其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群，根据对人体的不同作用，肠道菌群可分为3类:生理性菌群，是肠道微生态的优势菌群，与人体共生，对机体有益而无害，如双歧杆菌和乳酸杆菌等;机会致病菌，常驻于人体肠道，正常条件下无害，在肠道微生态平衡被打破下可致病，如肠杆菌、肠球菌等;过路菌，大多数致病菌属此类，短暂存留于体内，如肠道菌群发生紊乱，可大量繁殖而引起疾病，如假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。肠道微生物会因为各种情况发生变化。近年来许多新的研究发现，痛风患者的肠道菌群与正常人相比存在数量与功能上的差异。
温成平等采用1HNMR和IlluminaMiseq技术分别对26例男性痛风患者和26例男性健康人粪便提取物的代谢谱和微生物群落进行了研究，结果显示痛风患者机会性病原体上调，例如类杆菌、卟啉单胞菌科红球菌、赤藓菌科和厌氧菌科等。张和平等研究发现，在痛风患者肠道粪拟杆菌和拟杆菌属的解木聚糖拟杆菌富集，而普拉梭菌和假小链双歧杆菌匮乏。比对人类肠道微生物组的参考基因目录后，发现痛风患者操刀菌群谱系存在嘌呤降解和丁酸生物合成障碍。基于33例正常对照和35例痛风患者肠道菌群分析结果，提出了基于17种肠道菌群的痛风肠道微生物指数(MIG)，其分类诊断痛风的特异性占88.9%，甚至高于血尿酸水平的测定。
益生菌对于高尿酸血症患者的影响
益生菌对HUA的治疗是可能的突破口。饮食控制是国内外痛风治疗的基础治疗措施之一，其中酸奶和奶制品是痛风和高尿酸血症患者的推荐食品。研究发现经常服食酸奶和奶制品的痛风患者，可以降低其血尿酸水平。进而研究发现在上述食物中富含的益生菌对血尿酸有重要的调节作用。通过包含索氏乳杆菌PA-3酸奶来治疗HUA或痛风的降尿酸药物洗脱期后的随机双盲对照试，25例高尿酸血症或痛风患者完成了这项研究。将降尿酸药物洗脱4周后的患者随机平均地分成接受含有PA-3和不含PA-3的酸奶饮料治疗，持续8周。在研究结束时评估血尿酸水平，结果显示8周后发现PA-3治疗组前后血尿酸降低水平显著高于对照组。
2014年大连医科大学首次从酸菜中分离出对嘌呤代谢的两个关键中间体肌苷和鸟苷降解率最高的菌株DM9218，其表现出最好的益生菌潜力，但胆汁抗性差。而驯化菌株DM9218-A对0.3%胆盐有较好的耐受性。DM9218-A灌胃可有效降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平，DM9218-A预防性治疗可使高尿酸血症大鼠血尿酸浓度明显降低。结果显示DM9218-A可能是高尿酸血症患者发病期辅助治疗的理想选择，DM9218-A在预防正常人群高尿酸血症方面也具有潜力。2019年Wang等采用分离的乳杆菌DM9218来治疗果糖诱导的HUA鼠，(高果糖的摄入会加剧嘌呤的降解和肠道的失调，这与高尿酸血症的发生密切相关)，DM9218的肌苷水解酶在HUA鼠大肠杆菌中异源表达，并检测到其肌苷降解活性，DM9218降低果糖喂养小鼠的血清尿酸水平和肝黄嘌呤氧化酶活性，起到了治疗作用。García-Arroyo等也证明了含有尿酸溶菌的益生菌具有降低高尿酸血症动物血尿酸的能力，同时对控制血压和保护肾脏疾病具有帮助。
综上所述，肠道菌群的失调一方面导致了肠道内尿酸代谢过程受阻，使得机体血尿酸水平升高；另一方面，肠道菌群的失调使得尿酸盐晶体导致的炎症反应不能缓解。而机体血尿酸水平升高与尿酸盐蓄积所导致的炎症会进一步影响肠道菌群的数量和种类，但具体机制仍需进一步深入探究。
引用文献：
[1] 肠道菌群与尿酸相关性疾病的研究进展.
[2] 肠道菌群对尿酸代谢的影响.
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