肠道微生物群是一个复杂而动态的生态系统，其对生物体的正常运作至关重要。肠道微生物群与宿主之间存在持续的双向交流，由肠道微生物群合成的诸多生物活性化合物或代谢物，也会对人体产生积极作用。这些微生物代谢物可以穿过血脑屏障 (BBB) 或对大脑产生明显影响，在微生物群-肠-脑轴中发挥关键作用。
改变微生物群-肠-脑 (MGB) 轴是许多神经类疾病的主要调节方式，包括重度抑郁症 (MDD)。本文将从微生物代谢物（短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸、色氨酸衍生物等）的信号通路和功能角度来解释部分 MDD 的生理病理特征。
肠道被视为“第二大脑”。肠道微生物群是位于该器官中的主要代表性元素，不仅在局部水平同时在全身水平都具有多效性和重要功能，因此有了 MGB 轴来处理这些元素之间的复杂关系。
01. 消化系统通过其与中枢神经系统（CNS）的连接以及胃肠道壁内的肠神经系统（ENS）进行神经支配。
ENS和CNS控制着肠道活动和微生物群的相互作用。反过来，微生物群和肠道细胞也可能影响ENS和CNS的神经网络。例如，来自中枢神经系统的传出神经元释放的一些神经递质可能会被某些类型的细菌所利用，从而决定这些微生物种群的生长；同时，一些微生物会产生或调节某些神经递质从肠道向中枢神经系统传入途径的释放。
02. 免疫系统是重要机制。
肠道微生物群-免疫系统相互作用涉及多种机制，包括微生物产物、炎性细胞因子和适当的细菌代谢物。丰富的肠道微生物群可以积极的调节免疫反应。相反，微生物群的改变（生态失调）伴随着免疫反应加剧和肠道屏障受损。最终可能导致细菌易位和内毒素血症，增强全身炎症的状况，对大脑产生负面影响。
03. 多种元素（包括激素、代谢物或神经递质）在血液中的传播。
肠道微生物群是多种代谢物的主要来源，通过多种途径在 MGB 轴中发挥作用，包括刺激迷走神经、调节肠道、全身和神经炎症、中枢神经传递以及肠道菌群的完整性。
通过饮食中摄入的不同营养素和成分，肠道微生物群会产生不同的代谢物。目前研究发现了大量对健康具有明显影响的微生物代谢物。在下文中，我们将描述一些参与 MDD 发展的最相关的微生物代谢物。
短链脂肪酸(SCFAs)是脂肪酸的一种亚型，其主要产生部位是结肠(即大肠)，多数是由未被消化吸收的食物残渣中的碳水化合物经结肠内厌氧菌酵解产生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。
SCFAs 被证明是肠-脑交流的核心机制。SCFAs 可能与肠内分泌细胞相互作用，并通过体循环或迷走神经通路促进向大脑发出间接信号，从而诱导肠道中产生多种激素和神经递质，如 γ-氨基丁酸（ GABA ）和血清素。
乳酸是由一些微生物（包括乳酸菌、双歧杆菌或变形菌）产生的重要代谢物，并且经常被一些微生物转化为 SCFAs 。有研究已经证明在生理条件下，这种代谢物可以穿过血脑屏障以满足大脑的能量需求，影响许多神经元功能。
肠道微生物群并不是乳酸的唯一来源，它也可以由大脑中的星形胶质细胞产生，而星形胶质细胞是局部的乳酸库，可将这种代谢物转移到神经元（有研究提出，神经元优先利用乳酸作为能量底物）。
乳酸还会在运动过程中由肌肉细胞产生，体育锻炼可能是乳酸和抗抑郁作用之间的有力联系，不仅影响肌肉产生乳酸，而且影响 MGB 轴。
有新的证据揭示了肠道微生物群调节色氨酸代谢的机制。
色氨酸 (Trp) 是人体必需氨基酸之一，在体内通过自身的多种代谢物发挥生物活性。肠道菌群是调节 Trp 代谢的关键介质，肠道微生物群可以将 Trp 转化为大量活性物质，其中与MGB轴最相关的是：
（1） Trp 转化为神经递质血清素（5-羟色胺），对大脑和肠道功能有益。
（2） Trp 可代谢为犬尿氨酸、色胺和吲哚。
谷氨酸和苯丙氨酸是抑郁症患者体液中发生明显变化的一些氨基酸。
肠道微生物群在这两种氨基酸的调节中起着关键作用。关于谷氨酸，一方面一些微生物可以消耗其来产生能量或形成它们的结构成分，另一方面一些细菌可以产生谷氨酸或将其转化成GABA；苯丙氨酸，可由微生物合成，是儿茶酚胺肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的前体。
胆汁酸 (BA) 是重要的生理因子，是肠道微生物群组成的关键调节剂，反过来，肠道微生物群代谢 BA，从而决定胆汁酸池的大小。初级 BA 由肝脏产生并分泌到小肠中，而次级 BA 于肠道微生物群代谢产生，已有研究支持次级 BA 是参与 MGB 轴的关键分子。
MDD 患者中经常观察到维生素缺乏症，尤其是维生素 D 和 维生素B 族复合物。有研究明了 MDD 患者联合补充益生菌和生物素（维生素B7） 4 周的效果。与只接受维生素 B7 加安慰剂或益生菌加安慰剂的组相比，同时补充益生菌和维生素的患者表现出维生素 B6 和 B7 合成增加，临床结果改善。
胆碱是一种营养素，存在于肉类、牛奶、谷物、鸡蛋及其衍生产品和鱼类中。胆碱可转化为多种相关代谢物，如三甲胺 (TMA)、甜菜碱、磷酸胆碱和乙酰胆碱）。肠道微生物群在胆碱代谢中起着关键作用，重要地参与了 TMA 的产生，然后它在肝脏中转化为三甲胺-N-氧化物 (TMAO)，有研究发现 TMAO 水平与女性和男性抑郁症状的严重程度之间存在正相关关系。
参考文献：
Miguel A. Ortega.etc.Gut Microbiota Metabolites in Major Depressive Disorder—Deep Insights into Their Pathophysiological Role and Potential Translational Applications.[J]Metabolites:2022,12(1).
