肠道与大脑通过神经、内分泌、免疫等双向通路组成了脑-肠轴，将大脑的情感认知与外周肠道的功能紧密连接。肠-脑轴主要包括中枢神经系统、肠道内神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴等结构，各系统共同参与对胃肠道和情绪的调节。目前的大量研究已经证明肠道菌群与大脑、肠道的相互调节作用，三者共同构成了微生物-脑-肠轴。肠道菌群作为微生物-脑-肠轴的核心，可以通过多种途径影响中枢神经系统，同时也受中枢系统的调节。
肠道菌群影响中枢系统的途径
1.迷走神经
肠神经系统由胃肠道壁内神经成分组成，被称为“第二大脑”，它与中枢神经系统间的沟通主要经由迷走神经介导。迷走神经是胃肠道和大脑之间最直接的中间通路，肠神经系统通过与迷走神经形成突触连接，组成“肠道菌群-肠神经-迷走神经-脑”信息传递途径。一项相关研究发现，益生菌对大脑异常行为的改善作用由迷走神经介导，小鼠摄入乳酸菌后焦虑情绪得到改善，而在切断迷走神经后，改善性作用减弱甚至消失。不仅如此，肠道微生物还会生成一系列参与神经激活的重要组分，包括γ-氨基丁酸、组胺、5-羟色胺、多巴胺等。其中，外周血清素作为大脑神经递质，通过血液循环影响中枢神经系统，该递质约90％于肠道中由肠色素细胞、特殊类型的免疫细胞及神经元产生。研究人员在对无菌小鼠的研究中发现，与正常菌群小鼠相比，无菌小鼠肠色素细胞产生的血清素水平仅为正常菌群小鼠血清素水平的40％。将正常肠道菌群移植进入无菌小鼠体内可恢复其血清素水平。进一步分析其肠道微生物菌群结构发现，包含20种产芽孢的细菌参与血清素水平的调节，并且该类细菌生存繁殖有赖于血清素的大量分泌。
2.免疫系统
由于肠内微生物能够影响免疫系统，所以免疫激活可能是微生物-脑-肠轴的通路。事实上，现已证实免疫信号能够导致或者促进某些神经系统疾病的发生和发展，例如退行性疾病、焦虑症和抑郁症等。微生物相关化合物如肽聚糖、磷壁酸（革兰氏阳性细菌细胞壁的特征成分）、脂多糖（革兰氏阴性细菌细胞壁的特征成分），细菌脂蛋白，鞭毛蛋白，能够激活多种免疫细胞，尤其是先天免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞。这些细胞一旦被激活会产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-l及IL-6，这些因子能够通过扩散和转运蛋白的作用进入大脑并作用于神经元和神经胶质细胞，尤其是小胶质细胞(原发于大脑的先天免疫吞噬细胞)表达的受体上，改变他们的活性以及生理功能。而在外周神经系统，这些细胞因子可以作用于传人神经的受体，改变外周各器官至中枢神经系统发出的远距离调控信号，从而影响中枢神经系统功能。
3.色氨酸代谢
色氨酸是必需氨基酸的一种，鸡蛋、鱼类、肉类等富含蛋白质的食物中很常见。色氨酸在胃肠道中的代谢有三个基本途径：（1）犬尿氨酸途径，大部分色氨酸都是通过此途径代谢，酶解生成犬尿氨酸；（2）在肠嗜铬细胞中通过色氨酸羟化酶 1脱羧形成血清素（5-羟色胺）；（3）肠道微生物群可以将色氨酸代谢成芳烃受体 (AhR) 的配体，包括吲哚-3-醛、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛-醛和吲哚丙烯酸。芳烃受体 (AhR) 的配体可穿过BBB并激活星形胶质细胞（大脑和脊髓的常驻巨噬细胞，作为中枢神经系统免疫防御的主要来源）和小胶质细胞中的AhR。多项研究均发现精神分裂症、双相情感障碍等神经性疾病的严重性与AhR相关基因有关。
4.短链脂肪酸
人体短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的主要来源是微生物纤维发酵，而发酵食品可以是次要来源。SCFAs的内源性来源包括长链脂肪酸的宿主代谢、丙酮酸到醋酸盐以及微生物群对蛋白质的分解。短链脂肪酸影响中枢神经系统主要通过以下四种途径：(1)与G蛋白耦联受体Gpr41和Gpr43相结合，作为信号分子刺激交感神经及自主神经系统；(2)激活存在于肠上皮细胞和免疫细胞的表面的Gpr41和Gpr43受体，引起炎性反应或者免疫应答，这个过程一方面参与机体的急性感染，另一方面如果调节机制出现异常可能会产生过激的应答反应，导致肠道通透性增加，对神经活性代谢产物的吸收增多；(3)通过位于交感神经元上的Gpr41受体直接激活交感神经系统旧；(4)穿过血脑屏障，影响神经信号、神经递质产物。
中枢神经系统与肠神经系统通过神经、免疫、代谢等方式相互影响，肠道微生物群在其中的作用至关重要。肠道微生物群通过微生物-脑-肠轴影响着中枢神经系统的稳定和发育，故而微生物-脑-肠轴的研究对神经系统疾病的研究也有重要意义。
微生物-肠-脑轴与神经精神疾病
1. 阿尔茨海默症
阿尔茨海默症是一种不可逆转的痴呆症，会引发脑部疾病并导致记忆和思维问题，最终影响日常生活活动。在一项对阿尔茨海默症患者补充益生菌的探索性干预研究中，实验者发现多种益生菌治疗可以影响患者肠道菌群组成和血清色氨酸代谢。治疗后，与对照组相比，采取益生菌治疗的患者显示出较低的肠道通透性和更丰富的肠道菌群种类。总之，这表明益生菌在改善阿尔茨海默症患者认知功能方面的潜在有效性。
2.躁郁症
在粪便微生物组分析中，与健康对照组相比，躁郁症患者的厚壁菌和粪杆菌数量减少，减少程度也与患者症状严重程度相关。最近一项临床研究证实乳酸杆菌和双歧杆菌干预治疗显著减少了出院患者的精神病再住院率。
3.精神分裂症
近期发现，慢性精神分裂症患者和健康对照组的肠道微生物组成存在差异。与健康对照组相比，精神分裂症患者的变形菌门、嗜血杆菌属、梭菌属微生物水平较低，厌氧球菌微生物属水平较高。此外，接受精神分裂症微生物组粪便移植的小鼠的海马体中谷氨酸含量较低，谷氨酰胺、γ-氨基丁酸含量较高，小鼠也表现出与精神分裂症相关的行为。
结论
目前肠道菌群与中枢神经系统的相互作用以被证实，两者相互作用的途径，即微生物-脑-肠轴，也基本明确。虽然微生物-脑-肠轴的部分调控机制已经被证实，但是仍需要更深入的研究来弄清楚其中的细节。
注意：本文仅作为科普文章，不作为医学指导。
