中国是癌症大国，多发癌症的发病率、死亡率普遍高于全球平均水平。恶性肿瘤是由于正常细胞中的原癌基因在被诱变剂激活后转化为不受控制的异常细胞，而癌症突变本质上是DNA损伤的结果。人体正常肠道中存在大量的微生物菌群，肠道菌群与人类健康和肿瘤的发生密切相关。某些肠道细菌在特定部位的定植、肠道菌群紊乱可诱发肿瘤的发生，与此同时，肠道菌群也可以在肿瘤治疗中发挥作用。而益生菌的抗肿瘤作用因其不损伤正常组织细胞而备受国内外学者的广泛关注，并被深入研究。
肠道菌群与肿瘤发生
1.幽门螺杆菌
幽门螺杆菌常见于胃和十二指肠的各区域，可引起胃炎、消化性溃疡甚至胃癌。世界卫生组织国际癌症研究机构已将幽门螺杆菌列为1类致癌物，即对人为确定致癌物。幽门螺杆菌首先分泌HtrA蛋白酶，切割封闭蛋白、紧密连接蛋白Claudin-8、E-钙粘蛋白，破坏胃上皮细胞的保护层，接着分泌CagA蛋白，重新编程宿主细胞DNA，从而使宿主细胞突变为癌细胞。另外，幽门螺杆菌可以通过增加R-反应素蛋白3（R-spondin 3）的表达来激活胃上皮干细胞或者减少USF1/p53复合物的表达来促进DNA损伤，从而促进胃癌的发生。
2.大肠埃希氏菌和脆弱拟杆菌
大肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，占我国恶性肿瘤的第四位，并有上升的趋势。肠道菌群中大肠埃希氏菌和脆弱拟杆菌可以通过释放毒素破坏结肠粘膜保护层，在结肠上皮细胞中形成致癌粘性生物膜，破坏DNA和激活结肠上皮细胞中的癌途径而致癌。另一方面，两种菌的协同也会增加IL-17诱导大肠癌的可能性。
3. 具核梭杆菌
具核梭杆菌是口腔中常见的共生细菌，在大肠癌的组织中也曾检测到。随着相关研究的深入，越来越多的证据表明具核梭杆菌能促进大肠癌的发生和发展。具核梭杆菌可激活细胞核因子κB信号通路，提高microRNA-21的表达，而microRNA-21通过抑制抑癌基因程序性死亡因子来促进肿瘤细胞转化。同时具核梭杆菌还会产生两种凝集素，FadA蛋白和Fap2蛋白。FadA蛋白与E-钙粘蛋白相互作用，激活大肠癌细胞的 Wnt/β-catenin信号途径促进癌细胞的生产及扩散，Fap2蛋白介导具核梭杆菌与大肠癌细胞中过表达的Gal-GalNAc结合，二者一起转移。
4. 肠道菌群紊乱
肿瘤发生是一个复杂的过程，并不是由单一菌种造成，而是由肠道菌群中多种微生物共同影响、作用导致的。健康稳定的肠道菌群可以维持宿主正常的生理活动，一旦肠道菌群失衡紊乱就会造成宿主机体异常，如导致宿主基因的高甲基化，从而发生癌前病变。
肠道菌群与肿瘤诊断
近年来，肠道菌群分析已被应用于疾病的预测和诊断。通过对肿瘤患者的肠道菌群及其代谢物的分析检测，总结出肿瘤患者肠道菌群特征，有望利用肠道菌群对肿瘤进行诊断。
1. 特定微生物
Ren等人对比了健康人、肝硬化患者和肝癌患者的粪便微生物，概况了早期肝癌患者的肠道菌落特征，构建诊断模型，证明肠道菌群在预测早期肝癌中的可能性。Dai等人分析了不同人群中大肠癌患者肠道菌群的宏基因组数据，确定了大肠癌患者肠道中富集的7种可作为潜在诊断标志物的细菌。Zheng等人的一项研究还发现并验证了13种可以预测肺癌的高精度生物标记物，同时为肺癌的初始预测建立了特定的肠道菌落特征。
2. 特定基因组
Xia等人通过研究发现了一种可导致DNA损伤的蛋白质，这种蛋白质在细胞中的过度表达，可以导致DNA损伤，表达这些蛋白质的RNA可用于预测肿瘤突变。另一项对差异微生物的原始宏基因组的总结分析表明，在大肠癌患者的粪便样本中存在大量的微生物裂解酶基因，该微生物裂解酶能将胆碱转化为对人体有害的代谢物。这一发现为通过对肠道微生物特征的粪便样本检查预测大肠癌的发生提供了可能，对大肠癌的预防、筛查和治疗产生积极影响。
益生菌的抗肿瘤机制
1.免疫激活作用
益生菌的抗肿瘤作用主要依靠的是其对机体的免疫激活作用。多数益生菌都是革兰氏阳性菌，细胞壁主要由肽聚糖、多糖和脂磷壁酸构成。细胞壁肽聚糖的主要组份：胞壁酰二肽(MDP)，可激活巨噬细胞释放白细胞介素Ⅰ(IL-1) 和白细胞介素Ⅵ(IL-6)，诱导淋巴细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)。IL-1能增强自然杀伤(NK)细胞的杀伤作用，NK细胞即能杀伤多种肿瘤细胞，又在防止肿瘤发生中有重要作用。IL-6 可促进B细胞分化成熟，也可直接诱导T细胞增殖，并参与T细胞、NK细胞的活化，对乳腺癌细胞、宫颈癌细胞等多种肿瘤具有抑制作用。乳酸菌的抗肿瘤作用是通过其细胞壁中的胞壁酰二肽、脂磷壁酸激活巨噬细胞、NK细胞及B 细胞等免疫效应细胞，使之分泌具有杀瘤活性的细胞毒性效应分子。
2.诱导一氧化氮（NO）的产生
已有很多研究证据表明一氧化氮的诱导合成是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的主要机制之一。目前普遍认为NO杀伤肿瘤细胞可能通过以下两种途径：（1）NO与肿瘤细胞内代谢关键酶活性部位的Fe-S基结合，形成铁-亚硝基复合物，使酶失去活性，继而引起细胞毒性；（2）NO与氧结合形成能强有力杀伤细胞的羟自由基和NO2。Sekine等将婴儿双歧杆菌的完整肽聚糖（WPG）和小鼠腹腔渗出细胞（其中含大量巨噬细胞）共同培养，检测其上清液发现经WPG活化的巨噬细胞产生了大量的NO。Lonchamp等人则从另一方面证实了双歧杆菌细胞壁的另一成份脂磷壁酸是一氧化氮合成酶的诱导剂。综上双歧杆菌可诱导机体NO形成来杀伤肿瘤细胞。
3.对肿瘤细胞凋亡的促进
细胞凋亡是细胞在各种死亡信号刺激后发生的一系列级联式的主动性细胞死亡的过程。王立生等将荷瘤小鼠经过双歧杆菌作用后,发现大肠癌移植瘤组表达促凋亡基因的表达率以及阳性细胞密度显著增高,表明双歧杆菌增强促凋亡基因基因的表达是其诱导肿瘤细胞凋亡的一个途径。细胞核因子κB（NF-κB）是一种能调节多种基因表达的多功能蛋白质,能阻抑肿瘤细胞凋亡，并与肿瘤的发生与发展有密切关联。在大肠癌裸鼠移植瘤动物模型中,双歧杆菌注射组大肠癌移植瘤NF-κB的阳性细胞密度明显低于肿瘤对照组，说明双歧杆菌在体内能阻止NF-κB的活化促进肿瘤细胞凋亡。
4.对端粒酶的抑制
端粒酶( Telomerase) 是一种特殊核糖核蛋白聚合酶,端粒酶在分化的体细胞中检测不到,但是在绝大多数肿瘤细胞中端粒酶则重新被激活,使细胞永生化。王跃等对比了经双歧杆菌表面分子脂磷壁酸处理前后的HL-60白血病细胞株端粒酶活性，发现经脂磷壁酸处理后,端粒酶活性明显降低,且HL-60白血病细胞生长受到抑制,双歧杆菌抗肿瘤机理可能和抑制肿瘤细胞的端粒酶有关。
结论
鉴定与肿瘤治疗相关的微生物可以进一步提高肿瘤治疗的疗效，益生菌也是肿瘤治疗的重要辅助手段。然而，肠道微生物群的个体差异是大规模验证肠道微生物群的主要挑战，肠道微生态学有待进一步探讨。
注意：本文仅作为科普文章，不作为医学指导。
