慢性肾病新发现|肠-肾-心轴
引言
目前，慢性肾病的患病率已达到全球人口的10%-15%，大部分慢性肾病患者将逐渐恶化为终末期肾病，最终需要透析或肾移植等替代治疗。慢性肾病已经成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后，又一威胁人类生命健康的“沉默杀手”。
肠道被认为是一种具有代谢活性的内源性“器官”，肠道菌群可以通过多种途径参与机体的调节过程，共同维持身体的动态平衡。因此，越来越多的科学实验来研究肠道菌群与肠-肾-心轴在慢性肾脏病的机制，希望通过调节肠道菌群来延缓其病程。
什么是慢性肾病
目前国际上对慢性肾脏病的定义是：各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史大于3个月），包括肾小球滤过率正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因肾小球滤过率下降（<60ml/min·1.73m2）超过3个月。
肠-肾-心轴
随着肾功能的逐渐下降，慢性肾病经常损害多个系统，包括肠道、心血管和内分泌系统，其中心血管疾病是最常见的并发症，也是引发死亡的主要原因，而肠功能障碍也是许多情况下慢性肾病的常见并发症和初始症状。
慢性肾病患者的肾脏、肠道和心血管系统密切相关：肾功能不全会导致大量尿毒症毒素在体内积聚，引发肠道和心脏损害；反过来，肠道功能障碍可导致肠道屏障破坏和微生物菌群失衡，促进尿毒症毒素的产生，进一步加重全身炎症，这也是肾和心血管损伤的重要诱因。
这些发现表明肠道、肾脏和心脏可以作为一个整体相互作用，肠-肾-心轴的失调将导致恶性循环，导致慢性肾病恶化发展。
图1 肠-肾-心轴假说
慢性肾病和心血管疾病患者的微生物群落与健康人显著不同
在病理生理状态下，慢性肾病和心血管疾病患者容易出现胃肠功能障碍和肠道微生态障碍。慢性肾病患者的肠道微生物多样性显著降低，微生物群落与健康人显著不同（如表1）。在慢性肾病患者中检测到乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌、阿克曼菌、瘤胃球菌和普氏杆菌显著减少，大肠杆菌和肠球菌增殖，表明益生菌减少，病原菌增殖（称为肠道微生物失调）。
表1 慢性肾病状态下肠道微生物群的变化和功能表1 慢性肾病状态下肠道微生物群的变化和功能
肠道病原菌代谢产生的尿毒症毒素会加速慢性肾病和心血管疾病的病程
多种肠道微生物群衍生的尿毒症毒素，包括吲哚硫酸酯（IS）、三甲胺氮氧化物（TMAO）和高级糖基化终产物（AGEs），会参与到慢性肾病和心血管疾病的病程中（如图2）。
结肠微生物负责蛋白质发酵。氨和尿素是蛋白质分解代谢的产物，其中α-NH3氮（氨基酸和中间体）可转化为酚类和吲哚，随后代谢为对甲酚硫酸盐（PCS）和吲哚硫酸酯（IS）或吲哚乙酸（IAA）。在正常情况下，这些代谢产物通过肾脏排泄，但在肾功能不全的情况下会累积。PCS和IS可以损害心血管系统，加速慢性肾病的恶化，并增加患者的心血管疾病的发病率。
TMAO是胆碱和肉碱代谢的最终产物，正常情况下，血液循环中的TMAO由肾脏排出，在肾功能不全的情况下会增加，其中一个靶器官是心血管系统，其病理生理作用包括增加血小板高反应性和血栓形成潜能，增强巨噬细胞胆固醇的积聚和动脉粥样硬化的发展。
高级糖基化终产物（AGEs）是一组蛋白质、脂质或核酸，在与还原糖或短链醛接触后被糖基化和氧化。过量摄入糖，尤其是果糖，会导致内源性AGEs的形成，这与颈动脉增厚、缺血性心脏病、慢性肾病和尿毒症心肌病有关。
图2 肠-肾-心轴上的尿毒症毒素
肠-肾-心轴肠道微生物群的新疗法
治疗策略：调节体内肠道微生态平衡并降低其致病性代谢产物
（1）饮食干预
以植物为主、富含纤维、低蛋白的饮食可能会导致肠道微生物组的有利改变，从而调节尿毒症毒素的产生。
（2）益生菌
由于慢性肾病患者肠道内有益菌群减少，所以推测增加肠道内的益生菌可以改善肠道菌群紊乱，从而减轻全身炎症反应。
最近的研究表明，双歧杆菌可以通过增加微生物代谢产物（如SCFA）的产生来减缓慢性肾病的恶化。类杆菌可以通过降低粪便脂多糖（LPS）水平和抑制免疫反应来预防慢性肾病，肠道普氏杆菌的恢复有助于改善肠道环境，从而抑制慢性肾病的进展和尿毒症毒素的积聚。
瘤胃球菌被认为是丁酸的产生者，丁酸是结肠上皮细胞的首选能量来源，在维持结肠健康方面发挥着重要作用，它还可以通过改善血脂和血压来延缓慢性肾病和心血管疾病。
（3）益生元
益生元在肠道内可作为菌群的能量来源，针对性的促进部分有益菌群的生长。许多慢性肾病的临床试验和实验研究也表明，服用益生元、益生菌可以减少尿毒症毒素和炎症介质。
参考文献：Huang Y, Xin W, Xiong J, et al. The Intestinal Microbiota and Metabolites in the Gut-Kidney-Heart Axis of Chronic Kidney Disease[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:837500.
（文章摘取自科普文献 不做任何医学指导）
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