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香烟烟雾通过调节肠道微生物群和相关代谢物促进结直肠癌的发生和发展(四)
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香烟烟雾通过调节肠道微生物群和相关代谢物促进结直肠癌的发生和发展(四)

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实验结论

我们首次建立了一种新的肠道微生物群介导的香烟烟雾诱导的结直肠肿瘤发生机制。吸烟是CRC的危险因素。然而,对吸烟诱发的CRC的机制理解是有限的。尽管几项研究显示肠道微生物群与吸烟之间存在关联,但目前尚不清楚暴露于吸烟而改变的微生物群是否在CRC的开始和进展中起重要作用。为了填补这一关键空白,我们使用AOM诱导的CRC小鼠模型和移植了香烟烟雾改变微生物群的无菌小鼠进行了实验,涉及小鼠长期暴露于香烟烟雾中。


在这项研究中,证明了吸烟可以通过调节肠道微生物群的组成来促进结肠肿瘤发生,并诱导肠道微生物群生态失调。特别是,据报道与CRC28 29相关的E. lenta在暴露于香烟烟雾的小鼠中显著富集。另一方面,在暴露于香烟烟雾的小鼠中耗尽的P. distasonis已被证明可以增加紧密连接蛋白的结肠表达并减弱结直肠tumourigenesis。乳酸杆菌(L. reuteri,L. jensenii和L. crispatus)以其抑制致病菌感染或增殖的能力而闻名,在暴露于香烟烟雾的小鼠中丰度较低。进一步证明了暴露于香烟烟雾的小鼠中富集的E. lenta和耗尽的乳酸杆菌物种之间的拮抗关系。


还发现胆汁酸生物合成途径是暴露于烟雾的小鼠粪便中显著富集代谢途径的顶部。伯代胆汁酸在肝脏中合成,并通过胆管分泌到肠道中。肠道共生微生物群将伯代胆汁酸转化为次级胆汁酸,然后主要由末端回肠和结肠吸收,少数在粪便中排泄。由于其促进肿瘤的特性,胆汁酸正受到越来越多的关注。在来自肠道微生物群的次级胆汁酸中,我们证实TDCA在暴露于烟雾的小鼠的粪便中显著增加。以前的研究表明,TDCA可以促进结直肠和食管腺癌。TDCA滴入结肠腔增加了N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导的结直肠肿瘤的频率。我们进一步发现,粪便代谢物的变化与肠道微生物丰度的变化显著相关,其中TDCA与E. lenta的正相关性最为正。这一结果得到了先前研究的支持,这些研究表明,E. lenta具有去歧化伯代胆汁酸的能力,并表达胆汁酸差异构化酶3β-HSDH。这些特征使其能够参与次级胆汁酸的合成,从而影响粪便中的TDCA浓度。
 

我们进一步评估了小鼠的肠道屏障功能,并确定它在暴露于香烟烟雾的小鼠中受损。claudin-3和ZO-1这两种重要的紧密连接蛋白在香烟烟雾暴露的小鼠中的表达降低。受损的肠道紧密连接会增加结肠通透性,从而使更多的肠道有毒代谢物(如TDCA)进入结肠上皮细胞的细胞间空间,激活MAPK/ERK信号通路。


接下来,研究了香烟烟雾促进结肠肿瘤发生的分子机制,并揭示了香烟烟雾诱导的MAPK / ERK途径的显著富集和激活。该结果与TDCA的功能一致,TDCA已被报道为激活MAPK / ERK途径的配体。MAPK / ERK途径的激活对于细胞增殖很重要,并被证明参与人类CRC的发病机制、进展和癌变。此外,我们发现促炎性IL-17和TNF途径是由香烟烟雾诱导的。IL-17已被证明可以促进结肠癌的发展。先前的研究表明,E. lenta在IBD患者中富集,它可以通过强心苷还原酶2酶诱导IL-17a。我们还发现,即E. lenta可能激活促炎细胞因子IL-17途径以诱导tumourigenesis。TNF-α通路的激活诱导结肠炎和结直肠癌变。这些发现共同表明,由烟雾相关性肠道生态失调和代谢物改变引发的致癌MAPK信号传导和促炎性IL-17和TNF信号通路的激活有助于香烟烟雾相关的结肠肿瘤发生。
 

在粪便微生物群移植的无菌小鼠中进一步研究了烟雾改变的肠道微生物群在tumourigenesis中的直接作用。单独使用香烟烟雾改变的肠道微生物群可以增加无菌小鼠中结肠上皮细胞的增殖。受体无菌小鼠的肠道微生物组成与供体烟雾暴露的常规小鼠中的肠道微生物群组成相似。特别是,E. lenta在烟雾暴露的AOM小鼠和GF-AOMS小鼠中均显着富集。香烟烟雾改变的肠道微生物群也增加了粪便TDCA水平,并诱导GF-AOM小鼠结肠上皮中MAPK / ERK,IL-17和TNF信号通路的激活。这些发现共同表明,香烟烟雾改变了肠道微生物群,通过增加结肠中的TDCA水平并进一步激活结肠上皮中的致癌MAPK / ERK,IL-17和TNF信号通路来促进结肠肿瘤泌尿素的发生。此外,香烟烟雾改变的肠道微生物群受损了结肠上皮,这可以通过紧密连接蛋白claudin-3和ZO-1的表达降低来证明。肠道屏障功能障碍可能有助于致癌的TDCA进入结肠上皮的细胞间空间,并进一步激活致癌的MAPK/ERK信号通路。
 

这项研究证明了通过调节肠道微生物群组成的吸烟对CRC的促进作用。与持续吸烟者相比,戒烟与CRC特异性生存率的改善有关。因此,戒烟是至少通过重建健康的肠道微生物组来预防CRC的实用方法之一。
 

总之,这项研究首次证明,香烟烟雾通过诱导肠道微生物群生态失调来促进结肠肿瘤发生(补充图7)。烟雾诱导的肠道微生物群生态失调可增加结肠中的TDCA水平,然后激活结肠上皮中致癌的MAPK / ERK,IL-17和TNF信号通路。此外,由肠道微生物群生态失调引起的肠道屏障功能障碍可能进一步促进TDCA激活MAPK / ERK信号通路。
 

引文:Cigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolites.