后生素之短链脂肪酸对人体生理健康的微生物调控
回想我们祖先的饮食中所含的不可消化的纤维比我们现在的饮食中都多得多。因此，从进化的角度来看，人类基因组及其生理和营养需求与现代饮食习惯并没有很好地吻合。到达结肠的纤维被肠道厌氧细菌发酵，会产生短链脂肪酸（SCFA）作为代谢副产物。SCFA在肠道动态平衡中发挥作用。最近的研究表明，SCFA还可以通过其在血液中的循环对肠道以外的组织和器官产生影响。SCFA不仅通过与体内内分泌和免疫细胞上同源的G蛋白偶联受体结合而发出信号，而且还通过影响组蛋白乙酰化酶和组蛋白脱乙酰基酶的活性，诱导基因组的表观遗传学变化。
SCFA是饮食，微生物群和健康之间相互作用的主要参与者
SCFA在脂肪族的尾部中少于6个碳原子，在肠道中含量最高的是乙酸根（C2），丙酸根（C3）和丁酸根（C4）。SCFA是人体小肠中未消化或仅部分消化的复杂多糖的微生物发酵的代谢副产物。这些不可消化的多糖（NDP）存在于植物细胞壁中，并进一步分为可溶性和非可溶性膳食纤维。可溶性NDP具有很高的可发酵性，通常在结肠中比可溶性纤维产生更多的SCFA。
当前，存在三种表征良好的人SCFA感应G蛋白偶联受体（GPCR），它们在不同的免疫细胞组以及对代谢调控至关重要的上皮细胞和内分泌细胞上差异表达。对GPCR基因缺陷型小鼠的研究已经确定了通过这些代谢物受体进行SCFA信号传导在控制炎症和肠内稳态中的重要性。
与食用传统高纤维饮食的人群相比，在过去的一个世纪中，人类的纤维摄入量已大大减少。在过去60年来，过敏，1型糖尿病，炎症性肠病（IBD）和自身免疫性疾病的患病率稳步上升。最近，通过对前瞻性研究和随机对照试验的系统评价和荟萃分析强调了不可消化纤维对健康的重要性。
SCFA现在正成为与宿主之间相互作用的关键参与者，这些宿主会影响健康和疾病，尤其是鉴于最近有证据表明它们具有修饰表观基因组的能力以及对肠道以外组织和器官的影响。
SCFA –是什么
对人类猝死病例的早期研究表明，肠道菌群会大量产生SCFA，回肠末端的浓度约为13±6 mmol / kg，降结肠的浓度约为80±11 mmol / kg。在结肠的所有部位，乙酸盐的浓度至少是丙酸盐或丁酸盐的两倍。在大多数糖酵解发酵发生的上升结肠中，乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐的测量值因该人群的地理来源而异，但乙酸盐通常约占粪便SCFA总量的60–75％。
短链脂肪酸对疾病的调控
1型糖尿病
遗传易感性在1型糖尿病（T1D）中起作用，但是，与其他自身免疫和过敏性疾病一样，有令人信服的证据表明环境因素在该疾病的病因中起着作用。以乙酰化或丁基化抗性淀粉的形式喂养特殊饮食，细菌发酵后在结肠中释放大量乙酸盐或丁酸盐，可预防非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的糖尿病。这些结果表明，高纤维饮食和微生物群可产生协同作用，以降低易感人群的T1D风险。有趣的是，混合使用乙酸盐和丁酸盐的饮食可以提供完全的保护，这表明这些SCFA通过不同的机制为保护做出了贡献。单独使用乙酸盐的饮食会改变脾脏中B细胞亚群的组成，而两种饮食都会降低淋巴组织中自身反应性T细胞的频率，并降低产生IL-12的成熟边缘区B细胞中CD86的表达。与自身免疫性疾病的病理学有关的子集。与先前的研究（先前针对外围的研究）一致，丁酸高产饮食增加了Treg的数量和功能。SCFA提供的针对糖尿病的保护作用还可能涉及对代谢产物敏感的GPCR（例如GPCR43）参与产生肠内分泌的细胞和胰岛β细胞，这些细胞在葡萄糖耐量中起重要作用。
SCFA对血脑屏障和神经免疫内分泌功能的影响
最近，在饮用水中口服补充醋酸盐，丙酸盐和丁酸盐的小鼠在口服1周后，可以保护其免受慢性社会心理压力的影响。
进入血管的SCFA也可以通过血脑屏障（BBB）转运到大脑和CSF。这可能直接影响调节大脑中神经元和突触的生长和分化的神经营养因子的水平。尽管机制尚不清楚，但SCFA已被证明可调节多种脑部疾病的学习和记忆，并调节有利于抑制食欲的神经肽。另外，SCFA在血脑屏障的通透性中起重要作用。与常规小鼠相比，GF小鼠的BBB对小分子的渗透性更高，它们与复杂的微生物群或产生SCFA的细菌重新定殖可恢复BBB的完整性。
代谢性疾病，肥胖症和2型糖尿病
如前所述，宿主的SCFA代谢可以增加饮食中的能量收集，这可能导致肥胖。相比之下，对啮齿动物的多项研究表明，SCFA可以通过增加能量消耗和食欲控制来预防肥胖。如前所述，丙酸酯可通过交感神经系统活动影响体重控制。此外，SCFA会降低PPARγ的表达，从而导致肝脏和脂肪组织中的氧化代谢增加，以及体脂肪堆积减少，肝脂肪变性和胰岛素敏感性增加。最近一项针对2型糖尿病患者的随机临床试验结果表明，SCFA可能是治疗人类早期I型和2型糖尿病的胰腺功能障碍的有前途的策略。
根据对啮齿动物的研究，SCFA被认为对宿主代谢具有有益而不是有害的作用。然而，关于SCFAs对人体葡萄糖稳态的有益作用存在矛盾的结果，还需要进一步进行良好控制的长期干预研究，以确认SCFAs在代谢性疾病中的有益作用。
结束语和未来展望
越来越多的证据支持这样一种观念，即结肠中微生物发酵减少了NDP的摄入和SCFA的产生，这是疾病的发病率上升的原因，在过去的50年中，这种疾病在高收入国家中一直稳定增长。但是，要充分利用在疾病预防和治疗中使用SCFA的机会，关键是需要更好地了解SCFA在肠道以及人体其他组织和器官中发挥作用的机制。将来，通过增强BBB完整性，调节神经传递和影响神经营养因子的水平，SCFA受体选择性药理药物可能会为治疗方法开辟新的可能性，包括在神经退行性疾病和行为中的应用。
引用自： Hee B , Wells J M . Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids[J]. Trends in Microbiology, 2021.
注意：本文仅作为科普文章，不作为医学指导
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