“以菌治菌”|益生菌辅助治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

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前言

幽门螺杆菌（Hp）是全球流行的致病菌之一，其感染会引起很多消化系统疾病，如慢性活动性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等。

目前对于Hp的一线治疗为质子泵抑制剂（PPI）联合抗生素的“三联疗法”。但是临床上使用铋剂或PPI联合抗生素治疗不仅会导致患者肠胃不适、恶心呕吐等副作用，还存在引起Hp耐药性增强的风险。研究发现，抗菌药物对于Hp的医治率正在逐年下降^[1]。

近年来，随着益生菌能够抑制Hp的研究报道增多，由于其不引起耐药性增强等优势，引起了社会各界的广泛关注，对于益生菌在体内、体外以及临床中的探索也逐渐全面和深入。

幽门螺杆菌介绍

幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰氏染色阴性、微需氧菌、螺旋状和鞭毛状细菌，感染了全球约一半的人口，于1983年由巴里.马歇尔(Barry J. Marshall)和罗宾.沃伦(J. Robin Warren)二人发现，此二人因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖。

许多人对幽门螺杆菌不以为然，那是因为大家对其了解还不够深入。幽门螺杆菌对人体危害极大，它对人类“情有独钟”，人类是它的自然宿主，寄居于胃及十二指肠球部。幽门螺杆菌是唯一可以在胃酸中存活的细菌，胃酸浓度越大，它繁殖越大。它两侧有鞭毛，具有超强运动能力，能进行快速螺旋状移动，通过微粘膜层进行口-口、粪-口和胃-口途径在人-人之间传播。

幽门螺杆菌在生长繁殖中产生尿素酶，与胃里尿素产生反应生成氨气。氨气与活性氧反应产生更强的氯胺，侵蚀胃粘膜。幽门螺杆菌释放的VacA蛋白也侵蚀胃粘膜表面细胞，致使胃粘膜受损，并产生炎症，逐步发展为胃溃疡甚至胃癌！

幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构 (WHO/IARC) 将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。

幽门螺杆菌临床治疗的耐药问题

对于幽门螺杆菌，临床上对其治疗的方案主要有两种：质子泵抑制剂（PPI）联合其他两种抗生素的三联疗法和含铋剂的四联疗法。随着抗生素在对于幽门螺杆菌治疗中的广泛应用，幽门螺杆菌的耐药菌株不断增多，也即菌株对药物的抵抗力增强，导致治疗的失败率增多，影响了消化道多种疾病的预后^[2]。

对于推荐用于治疗的抗生素，幽门螺杆菌的耐药率如下：甲硝唑，60％-70％；克拉霉素，20％-38％；左氧氟沙星，30％-38％; 其中阿莫西林，呋喃唑酮和四环素的耐药率仍然很低（1％-5％）。

益生菌提高幽门螺杆菌医治率的作用机制

临床上应用益生菌代替或者减少抗生素的使用，不仅能减少Hp在胃部的定植量，缓解胃部炎症，还能减少副作用、提高患者依从性。益生菌通过多种调节机制，在Hp的治疗中发挥积极作用（图1）：

图1 益生菌在Hp感染的治疗中可能的作用机制^[3]

1. 益生菌抑制幽门螺杆菌的定植

Hp主要通过黏附、定植于胃黏膜组织发挥致病作用。降低Hp黏附性是保护胃、十二指肠内腔免受炎症以及预防萎缩性胃炎的一个重要机制，可降低其致病性。一方面，一些益生菌的代谢产物可发挥抗黏连活性，减少Hp在细胞表面的黏附。另外，益生菌能够通过自身的强黏附性，黏附于胃上皮细胞，与Hp形成竞争结合位点，进而抑制Hp的定植^[1]。

2.益生菌增强黏膜屏障

Hp主要通过黏附、定植于胃黏膜组织发挥致病作用。降低Hp黏附性是保护胃、十二指肠内腔免受炎症以及预防萎缩性胃炎的一个重要机制，可降低其致病性。一方面，一些益生菌的代谢产物可发挥抗黏连活性，减少Hp在细胞表面的黏附。另外，益生菌能够通过自身的强黏附性，黏附于胃上皮细胞，与Hp形成竞争结合位点，进而抑制Hp的定植^[1]。

3. 益生菌的代谢产物抑制幽门螺杆菌生长

研究显示，益生菌可通过分泌乳酸、短链脂肪酸、过氧化氢以及细菌素等代谢物质抑制Hp生长，其中乳酸菌、枯草芽孢杆菌、双歧杆菌等都可以产生细菌素。枯草芽孢杆菌产生的抗菌物质Amicoumacin A不仅能够抑制志贺氏菌和空肠弯曲杆菌等致病菌，还能够抑制21种Hp^[1^]。研究显示，枯草芽孢杆菌R-179具有编码产生subtilosin A的基因^[4]，subtilosin A是一种硫肽类抗菌物质，其前体基因的表达水平与抗幽门螺杆菌能力呈正相关性^[5]。

4. 益生菌调节宿主免疫反应

有研究发现，益生菌能通过调节机体对病原菌的免疫反应，提高抗Hp的功能。益生菌通过与上皮细胞相互作用来调节免疫反应，从而改变抗炎因子的释放，缓解胃炎的症状。益生菌可降低IL-1、IL-6、IL-8以及TNF-α等炎性因子水平，通过抑制Smad 7通路、NF-κＢ通路或JAK-SATA通路减轻Hp引起的炎症反应^[1]。此外，部分益生菌可以通过抑制Th1细胞和Th17细胞及其细胞因子的致炎功能，刺激树突状细胞形成抗炎通路，刺激B细胞产生IgA，增强免疫屏障，从而稳定黏膜功能。具体的免疫调节过程可见图1。

5. 益生菌维持天然微生态平衡

大量研究证实，菌群与胃肠道疾病的发生发展密切相关，胃内菌群的紊乱甚至能够促进胃癌的发展，所以，在对于Hp的治疗过程中，也应该将对胃肠道菌群平衡的影响降到最低。益生菌能够通过强黏附作用以及分泌抗菌物质来抑制Hp等致病菌的定植和生长，除此之外，益生菌产生的有机酸也能够帮助胃部恢复到正常的pH，使很多不耐酸的致病菌难以存活^[1]。

总的来说，益生菌在一定程度上可以通过菌体本身或其代谢产物抑制幽门螺杆菌，主要是通过竞争结合位点、产生抗菌活性物质和调节炎症因子等多种途径实现的。

参考文献：

1. 商燕燕,等.益生菌抑制幽门螺杆菌的作用机制及研究进展[J/OL].微生物学报:1-21.

2. 孔祥晔, 欧阳建东. 益生菌辅助治疗幽门螺杆菌感染的研究进展[J]. 世界医学信息文摘,2017,17(99):63-64.

3.Eslami M, et al. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2019 Jun;64:99-108.

4. 刘伟,等.现代生物医学进展,2021,21(08):1425-1429.

5. 喻钢,等.药物分析杂志,2014,34(10):1902-1906.

（文章摘取自科普文献不做任何医学指导）

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